2024年10月7日，科學界迎來了一項重大的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的授予，這次榮譽歸于Victor Ambros和Gary Ruvkun兩位科學家，以表彰他們在microRNA（miRNAs）領域的開創(chuàng)性工作。這一發(fā)現(xiàn)不僅為我們提供了對基因調(diào)控的新理解，而且為未來治療多種疾病提供了新的可能性，包括癌癥、心臟病和病毒性疾病等。

microRNA的發(fā)現(xiàn)與科學意義

microRNA是一類在細胞內(nèi)調(diào)控基因表達的小分子，它們的發(fā)現(xiàn)源于對線蟲Caenorhabditis elegans的研究，這是一種常用于科學研究的模型生物。

microRNA在生物體中扮演著多種角色，從胚胎發(fā)育到細胞生理學。它們參與了生物進化的重要飛躍，如人類大腦的發(fā)展，并與癌癥和其他疾病的發(fā)生有關。microRNA通過附著在信使RNA上，阻止蛋白質(zhì)的合成，從而調(diào)控基因的表達。這一過程對于生物體的正常發(fā)育和功能至關重要。

加里·魯夫昆（左）和維克多·安布羅斯（右）共同獲得2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎

Ambros和Ruvkun在1993年發(fā)表了他們的第一個關鍵發(fā)現(xiàn)，他們鑒定了兩個基因——稱為lin-4和lin-14——這些基因參與了線蟲Caenorhabditis elegans的發(fā)育。這些基因的突變阻止了線蟲胚胎的正常發(fā)育。Ambros發(fā)現(xiàn)lin-4基因以某種方式阻斷了lin-14基因的活性，但具體機制尚不清楚。在不同的實驗室工作，Ambros開始繪制負責產(chǎn)生lin-4的基因，而Ruvkun最初專注于lin-14。

在1993年，Ambros和Ruvkun公布了他們在生物學領域的一個重大突破：他們識別出了兩個關鍵基因，即lin-4和lin-14，這兩個基因在秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）的發(fā)育過程中扮演著至關重要的角色。他們發(fā)現(xiàn)，這些基因的突變會導致線蟲胚胎發(fā)育異常。Ambros在研究中注意到，lin-4基因以一種未知的方式抑制了lin-14基因的功能。與此同時，Ruvkun在不同的實驗室里，專注于研究lin-14基因，該基因編碼了一種蛋白質(zhì)。

在對lin-4基因進行深入研究時，Ambros意外地發(fā)現(xiàn)它并不編碼任何蛋白質(zhì)，而是產(chǎn)生了一種短小的RNA分子。這一發(fā)現(xiàn)與Ruvkun對lin-14基因的研究相輔相成，后者確實編碼了蛋白質(zhì)。通過進一步的實驗，研究人員揭示了lin-4 RNA分子，后來被命名為微小RNA（microRNA），能夠與lin-14信使RNA的一個特定片段結合，從而阻止了蛋白質(zhì)的合成過程。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了基因調(diào)控的新機制，也為后續(xù)的生物學研究開辟了新的道路。

但是，當安布羅斯和魯夫坎在《細胞》雜志發(fā)表上述成果時，迎接他們的卻是科學界的沉默。盡管是前所未有的發(fā)現(xiàn)，但科學界認為這種機制可能是秀麗線蟲的一個特性，與人類和其他更復雜的動物無關。

直到2000年，Ruvkun的團隊鑒定了另一個C. elegans microRNA，與lin-4不同，它被人類、小鼠和動物界大多數(shù)其他成員共享。這一發(fā)現(xiàn)表明，microRNA在生物界的保守性，引發(fā)了該領域的爆炸性發(fā)展。

盡管人類基因組包含數(shù)百個微小RNA（大約600個不同的，超過任何其他生物），Ruvkun一直對人類和其他哺乳動物似乎丟棄了許多存在于其他生物中的小RNA分子感到好奇。這一發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的一個全新層面，是我們之前完全錯過的。

microRNA治療領域仍處于起步階段，但研究人員希望有一天能夠利用這些主調(diào)控因子來識別和治療疾病。盡管正在開發(fā)微小RNA藥物，但將RNA分子傳遞到細胞一直是一個挑戰(zhàn)。

諾貝爾獎對microRNA的認可對一些研究人員來說是一個驚喜。在2006年，諾貝爾委員會將醫(yī)學或生理學獎授予了兩位發(fā)現(xiàn)小干擾RNA的研究人員，這些RNA通過不同的機制調(diào)控基因，并且在微小RNA之后被發(fā)現(xiàn)。微小RNA基因現(xiàn)在被視為我們基因組中的一個全新類別的基因調(diào)控器。

“這是一個完全新的生理機制，沒有人預料到，”委員會成員Olle K?mpe在頒獎公告中說。這項工作突出了研究中好奇心的重要性。“他們看著兩只看起來有點奇怪的蠕蟲，決定了解為什么。然后他們發(fā)現(xiàn)了一個全新的基因調(diào)控機制。我認為這很神奇。”

microRNA在疾病中的作用

microRNA的異常表達與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。在癌癥領域，microRNA的作用尤為顯著。例如，微小RNA-155（miR-155）在多種癌癥中表達上調(diào)，包括淋巴瘤、乳腺癌和結腸癌。miR-155通過促進細胞周期進程和抑制腫瘤抑制因子的功能，從而促進腫瘤的發(fā)展。另一方面，微小RNA如let-7家族成員在許多癌癥中表達下調(diào)，它們通常作為腫瘤抑制因子，通過抑制促進細胞增殖的基因來發(fā)揮作用。

microRNA-1和microRNA-208a在心臟發(fā)育和功能中也起著關鍵作用。包括心肌梗死和心力衰竭。通過調(diào)節(jié)這些微小RNA的表達，可能有助于改善心臟疾病患者的預后。

病毒性疾病中microRNA的作用也不容忽視。例如，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）可以利用宿主的microRNA途徑來促進其復制和傳播。針對這些病毒的microRNA的治療策略，如使用小干擾RNA（siRNA）或反義寡核苷酸（ASO），正在開發(fā)中，以抑制病毒復制和減輕疾病癥狀。

microRNA臨床應用前景

基于microRNA的治療方法的開發(fā)是當前研究的熱點。科學家們正在探索如何通過調(diào)節(jié)特定微小RNA的表達來治療疾病。例如，針對癌癥的微小RNA治療可能通過恢復腫瘤抑制因子的功能或抑制促進腫瘤生長的微小RNA來發(fā)揮作用。此外，微小RNA還可能作為疾病診斷的生物標志物，通過檢測血液中的微小RNA水平，醫(yī)生可能能夠更早地診斷出疾病，甚至預測疾病的發(fā)展。

在癌癥治療中，使用微小RNA模擬物或抑制劑，正在臨床試驗中進行評估。這些治療方法旨在通過調(diào)節(jié)特定的微小RNA來抑制腫瘤生長、促進細胞凋亡或增強放療和化療的效果。例如，一項臨床試驗正在評估使用微小RNA-34的模擬物來治療肝癌和肺癌患者，因為miR-34具有抑制腫瘤生長和促進細胞凋亡的能力。

在心臟病治療中，基于microRNA的治療方法也顯示出潛力。例如，通過使用微小RNA-1的模擬物來促進心肌細胞的再生和修復，可能有助于改善心肌梗死后的心功能。此外，通過調(diào)節(jié)微小RNA-208a的表達，可能有助于改善心力衰竭患者的心臟功能。

在病毒性疾病治療中，基于microRNA的治療方法，如使用小干擾RNA（siRNA）或反義寡核苷酸（ASO），正在開發(fā)中。這些治療方法旨在通過特異性地抑制病毒復制和傳播所需的微小RNA來治療疾病。例如，針對HCV的siRNA治療正在臨床試驗中進行評估，以評估其安全性和有效性。

microRNA的發(fā)現(xiàn)不僅為我們提供了對基因調(diào)控的新理解，而且為未來治療多種疾病提供了新的可能性。隨著對微小RNA功能的進一步研究，我們有望開發(fā)出更有效的診斷工具和治療方法，以改善患者的生活質(zhì)量并拯救生命。

2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的授予，不僅是對Victor Ambros和Gary Ruvkun個人成就的認可，也是對整個科學界在這一領域所做努力的肯定。隨著技術的不斷進步和研究的深入，基于microRNA的治療方法有望在未來成為治療多種疾病的有力工具，為患者帶來新的希望。

參考資料：